聴覚や細胞形態の維持に重要な「オートファジー」
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オートファジーは『自食』とも呼ばれる細胞内のバルク分解系で、細胞内のタンパク質を分解するためのメカニズムになっている。
恒常的には、このオートファジーが自食作用によって細胞質成分を入れ替えるために「細胞内の品質管理」に貢献している。
東京大学医学部附属病院では5月11日、藤本千里氏(同院耳鼻咽喉科・頭頸部外科助教)、山岨達也氏(同教授)らの研究グループが、マウスの聴覚機能において『オートファジー』が重要な役割を果たすことを発見したことを発表した。
同研究成果は、同日付けの英科学雑誌「Cell Death & Disease」に発表されている。
障害後の機能的再生は難しい「有毛細胞」
耳の最も内側にあたる「内耳」の中にある蝸牛において、感覚細胞の役割を担っているのは「有毛細胞」と呼ばれる細胞だ。
この「有毛細胞」は、外有毛細胞と内有毛細胞の2種類があるが、さまざまな特化された微細構造を有しており、音・加速度のような機械的刺激から生体内の電気信号への変換を行う非常に巧妙な機能を担うことが分かっている。
しかし、細胞分裂はせず、一度障害を受けるとその多くは不可逆的で、機能的再生は困難とされる。そのため、有毛細胞において細胞の恒常性維持・機能維持は非常に重要とされる。
内耳有毛細胞における『オートファジー』の役割を検討
また近年では、オートファジーがさまざまな生命現象・病態と関連があることも指摘されているものの、内耳有毛細胞におけるオートファジーの役割については解明されていなかった。
例えば、オートファジー関連疾患の一つとされる「Vici症候群」は、後生動物に特異的なオートファジー関連遺伝子「ectopic P granules protein 5 (EPG5)」を責任遺伝子とする先天性多臓器疾患とされている。
同疾患を発症した一部の患者には、感音難聴が認められるという報告もあるが、詳細なメカニズムは不明だった。
そこで今回、同研究グループでは、恒常的オートファジーの機能は、有毛細胞の機能維持に非常に重要な役割を持つ可能性から、蝸牛の有毛細胞での恒常的オートファジーの生理機能を検討している。
ノックアウトマウス実験により有毛細胞の脱落や変性進行を確認
まずは、蝸牛有毛細胞にてオートファジーが欠損するコンディショナルノックアウトマウスを作製。ノックアウトマウス群とヘテロ対照群で有毛細胞内の封入体の数を比較すると、「5日齢」・「14日齢」のどちらもノックアウトマウス群の封入体数が多かった一方で、ノックアウトマウス群のみでの「5日齢」・「14日齢」の両日齢間での比較では、「14日齢」が「5日齢」よりも多い結果だった。(ヘテロ対照群においては、いずれも封入体数が少なく、日齢間でも差は認められなかった。)
次に、聴性脳幹反応における聴力閾値を「14日齢」、「4週齢」、「8週齢」で比較して聴覚機能を調べた結果、ノックアウトマウス群ではいずれの日齢(・週齢)においても高度難聴を呈したという。(ヘテロ対照群は正常聴力)
さらに、有毛細胞の組織学的検討を行ったところ、ノックアウトマウス群では、「5日齢」で正常形態だったものの、「14日齢」で多くの聴毛の障害・一部の細胞の脱落が確認され、「8週齢」で多くの有毛細胞の脱落が確認、有毛細胞の変性もさらに進行していたことが判明。
オートファジーと聴覚障害の病態形成の関連の研究進展に期待
これらの結果から、蝸牛有毛細胞における恒常的オートファジー不全マウスでは、有毛細胞障害や先天性の高度難聴を呈することが示された。今回の研究報告は、恒常的オートファジーがマウスの聴覚機能と有毛細胞の形態維持に重要な役割を果たすことが明らかになった世界初の報告で、今後は、オートファジーと聴覚障害の病態形成との関連性の研究進展が期待される。
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