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慶應義塾大学は1月15日、金井隆典氏(同大医学部内科学(消化器)教室教授)、中本伸宏氏(専任講師)、佐藤俊朗氏(坂口光洋記念講座(オルガノイド医学教授)らの研究グループによって、「原発性硬化性胆管炎」の病態に関わる3種類の『腸内細菌』が発見されたことを発表した。
同研究成果は、国際学術雑誌「Nature Microbiology」(電子版)に掲載されている。
「原発性硬化性胆管炎(PSC)」は、原因不明の自己免疫性疾患。特定疾患に認定されている。
このPSCでは、肝臓内外に存在する胆管(胆汁の流れ道)に炎症が発生し、時間経過による胆管狭窄と、それに伴う胆汁うっ滞を生じる肝硬変に進展するケースが多い。
国内における患者数は約2,300名で、今後の患者数の増加も予想されている。
これまでに、多くの遺伝的・環境的要因のPSCの病因としての関与が報告されているものの、病態メカニズムの解明は出来ておらず、現状では、移植以外に有効な治療法は存在していない。
また、PSCは炎症性腸疾患を合併するケースが多いという特徴があるため、それらの関連が示唆されている。
腸管に炎症が発生することで、腸管バリアの機能が低下し、腸内細菌(・その代謝産物)が腸管を飛び出て、胆管や血管に侵入して肝臓に到達するという流れで、PSCの発症・病態進展に至ると考えられているが、その詳細なメカニズムは明らかにされていない。
同研究グループでは、PSCと腸内細菌の直接的な関係性を突き止めるため、糞便微生物サンプル(患者提供)を無菌マウスに投与し、患者の腸内環境を再現(ヒトフローラ化マウス)して研究を実施。
研究結果から、患者の便中には、肝臓内の「TH17細胞※」の活性化を引き起こす腸内細菌が高確率で存在することを発見。
※インターロイキン17(IL-17)を産生するCD4陽性ヘルパーT細胞
また、腸間膜リンパ節(腸内細菌やその代謝産物の全身への移動の関所になる部位)において、「クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae、
クレブシエラ属)」、「プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis、プロテウス属)」、「エンテロコッカス・ガリナルム(Enterococcus gallinarum、エンテロコッカス属)」の3つの菌の同定にも成功した。
マウス実験では、その中の「クレブシエラ菌」が、アポトーシスの誘導を介して、大腸上皮に穴を開け腸管バリアを破壊、さらに腸管外にあるリンパ節に移行し、肝臓内の過剰な免疫応答を誘導することを示すことに成功。
同マウスの肝臓で起こる「TH17免疫反応」は、抗菌薬によるクレブシエラ菌の排除により「30%程度」に減弱することが判明した。
今回の研究成果は、腸内の3菌が肝臓の炎症を起こす原因である可能性と、そのメカニズムを示したもの。
同研究グループでは、腸内細菌を標的としたPSCに対する新たな治療薬・診断薬の開発につながることが期待されるとしている。
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