肥満による『慢性炎症』の新規発症メカニズム
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東京大学医学部附属病院は11月19日、門脇孝氏（東京大学大学院医学系研究科糖尿病・生活習慣病予防講座特任教授）、窪田直人氏（同大医学部附属病院病態栄養治療部部長）、窪田哲也氏（理化学研究所生命医科学研究センター粘膜システム研究チーム上級研究員）らの研究グループによって、肥満による『慢性炎症』の新たな発症メカニズムを解明したことを発表した。
同研究成果は、「Nature Communications」にて発表されている。
肥満による「M2aマクロファージ活性」の障害に着目
肥満による代謝異常の基盤病態とされるのが『慢性炎症』だ。
『慢性炎症』を制御するマクロファージは、大まかに、「M1マクロファージ（炎症性サイトカインを分泌）」と「M2マクロファージ（抗炎症性サイトカインを分泌）」に分類される。
脂肪細胞が肥大化することで、M1マクロファージが増加、M2マクロファージが減少して、『慢性炎症』の原因になると考えられる。
『慢性炎症』の分子機構については、これまで主に、M1マクロファージ活性化機構に焦点を当てた解析が行われてきた。
一方で、M2aマクロファージ活性（M2マクロファージの中で中心的な役割）の肥満による障害については、その分子機構は全く分かっていなかった。
Irs2の発現低下、IL-4を介するM2aマクロファージ活性化が障害
今回、同研究グループは、マクロファージにおけるインスリン受容体基質-2（Irs2）に着目。
マウス実験（高脂肪食負荷）による解析の結果、肥満の程度・脂肪細胞のサイズに差はなかったものの、インスリン抵抗性・耐糖能異常が認められた。
また、M2aマクロファージ関連遺伝子の発現が著明に低下し、Irs2はM2aマクロファージ活性化に重要な役割を果たすことが判明した。
さらに、肥満では、Irs2の発現低下によって、Irs2を介する「IL-4シグナル」が減弱することで、M2aマクロファージ活性が障害されるメカニズムが示唆されたという。
マクロファージでのIrs2の働き、その下流のシグナルを活性化させる薬剤開発に期待
同研究グループは、肥満によるIrs2の低下のメカニズムを検討。
インスリン受容体を介したインスリンシグナルに着目したマウス実験では、インスリン感受性を示したマウスの炎症性サイトカインは低下、M2aマクロファージ関連遺伝子の発現は有意に上昇していた。このマウスのマクロファージでは、Irs2の発現が有意に上昇。このことから、Irs2の発現低下は、肥満によるインスリン受容体を介した「高インスリン血症」が原因であることが示唆された。
今回の研究成果から、肥満・インスリン抵抗性による「高インスリン血症」が原因で、インスリン受容体を介したIrs2の発現低下、IL-4シグナルの減弱によるM2aマクロファージの活性化が障害され、慢性炎症や代謝異常が引き起こされるメカニズムが明らかとなった。
それによって、食事療法、運動療法、既存の薬剤などでの「高インスリン血症」是正の重要性が改めて示された。
同研究グループでは、今後は、マクロファージのIrs2の働き、その下流のシグナルを活性化させる薬剤によって、肥満関連代謝疾患（糖尿病や脂質異常症など）を改善できる新治療薬の開発が期待されるとしている。
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