アトピー性皮膚炎治療につながる表皮細胞のメカニズム
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京都大学は11月16日、成宮周氏（同大大学院医学研究科創薬医学講座特任教授（京都大学名誉教授））、タムケオ・ディーン氏（特定准教授）、住友明子氏（特定研究員（現：トロント大学薬物依存・精神衛生センター博士研究員））らの研究グループによって、ヒト表皮細胞における、「フィラグリン（皮膚バリア機能・保湿機能を担う）」の発現を誘導する内因性物質として、『リゾホスファチジン酸（LPA）』を同定したことを発表した。
同研究成果は、「Journal of Investigative Dermatology」に掲載されている。
アトピー性皮膚炎では、「フィラグリン」の発現低下
皮膚の主な機能として、外部環境からの病原体・アレルゲン、その他の有害物質の侵入を防ぐことが挙げられる。
また、生体内部からの水分蒸発を最小限にするバリア機能の役割を果たしているが、そのバリア機能に重要なのが「フィラグリン」だ。
この「フィラグリン」は、表皮の顆粒細胞で産生されている（塩基性タンパク質の一種）。ケラチンと重合して、皮膚の角質層の重要なバリア構造体を形成。角質上層で最終的には低分子（アミノ酸など）まで分解されることによって、皮膚の保湿機能を担っている。
近年では、フィラグリン遺伝子の変異によって、皮膚バリア機能の破綻がもたらされることや、アトピー性皮膚炎発症につながることが明らかになり、アトピー性皮膚炎の多くの症例で、フィラグリン発現の低下が観察されたとの報告も出ている。
フィラグリン発現を活性化する内因性物質を追求
これらのことから、フィラグリン発現を促進することによって、アトピー性皮膚炎の発症予防・治療の可能性が示唆されていた。
一方で、フィラグリンの詳細な発現制御メカニズムは不明なままで、フィラグリン発現を活性化する内因性物質についても判明していなかった。
そこで、同研究グループは今回、ヒト表皮細胞でのフィラグリン発現を促進する物質の同定、その物質の働く分子メカニズムについての解明を試みた。
ヒト表皮細胞（ヒト新生児皮膚から採取）を用いて、フィラグリン遺伝子の発現誘導を安定的に定量できる実験条件で、細胞内シグナル伝達に関与する受容体遺伝子の発現について網羅的スクリーニングを実施した。（GPCRアレイを用いた）
スクリーニングの結果から、ヒト角化細胞に高発現する「Gタンパク共役型受容体（GPCR）」を同定。
さらに、そのうちのひとつ、『リゾホスファチジン酸（LPA、EDG2/LPAR1受容体のリガンド）』に濃度依存的なフィラグリン遺伝子の発現誘導活性を確認したという。
『リゾホスファチジン酸』が皮膚保湿機能を改善
ヒト表皮細胞におけるLPAの機能解明のため、網羅的遺伝子発現解析（マイクロアレイを用いた）を行った結果からは、LPAには、ヒト表皮細胞の分化を促進する遺伝子群を広範に誘導する作用があることを発見。
皮膚バリア機能が低下している状態で、LPAがフィラグリンをはじめとする角質細胞分化促進因子を誘導してバリア機能の改善を行うことができるかどうか検証（マウスの皮膚バリア機能低下モデルを用いた）した結果、LPAを塗布した皮膚では、皮膚保湿機能が改善され、そのバリア機能向上が示唆されたという。
LPAのシグナル伝達経路の変化を解析、皮膚疾患の新たな治療法の開発に期待
近年の研究から、アトピー性皮膚炎における炎症性サイトカインの上昇が報告されている。そのため、免疫抑制作用のある薬剤（JAK阻害剤）によって炎症反応を低下させる治療法が開発されていた。
今回の研究では、LPAの作用が、フィラグリン（および皮膚バリア機能関連分子群）の発現を強力に誘導すること、炎症で障害を受けた皮膚バリア機能を改善することが明らかになった。
LPAは、内在性の生理活性脂質であるため、アトピー性皮膚炎、乾癬などの皮膚のバリア機能低下を呈する疾患をターゲットとして、副作用の少ない、効果的な治療戦略になる可能性もある。
同研究グループでは、今後、それぞれの病態における、LPAとその下流のシグナル伝達経路の変化を詳細に解析することで、今回の研究成果が皮膚疾患における新たな治療法の開発につながることを期待しているとしている。
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