『NAFLD』関連疾患で4つの疾患感受性遺伝子を同定
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京都大学は2月15日、松田文彦氏（同大大学院医学研究科附属ゲノム医学センター教授）、岡上武氏（済生会吹田病院名誉院長）などの共同研究グループが、「非アルコール性脂肪肝炎（NASH）」および「NASH由来肝細胞がん」を含む非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）患者と対照群のDNAを用いた網羅的SNP関連解析を行った結果、新たな疾患関連遺伝子「DYSF」を含む、4つの疾患感受性遺伝子を同定したことを発表した。
同研究成果は、「PLOS ONE」に掲載されている。
国内患者数約1000～1500万人と推定されるNAFLD
NAFLDは非飲酒者で肝炎ウイルス感染など他の要因がなく、肝臓に脂肪が蓄積する病気の総称。
NAFLDには、良性の経過をたどる「単純性脂肪肝」と、肝細胞変性壊死、炎症性細胞浸潤、線維化を伴い予後不良の「NASH」があり、国内に約1000～1500万人のNAFLD患者が存在すると推定されている。
そのうち、NASHの国内の患者数は約200万人前後と推定されるが、「NASH」の一部は肝硬変、肝がんに進展するため、毎年1,000～2,000人程度がNASH由来の肝細胞がんを発症していると考えられている。
また、NAFLDは肥満、糖尿病、脂質異常症と強く関連しており、「メタボリックシンドロームの肝臓における表現型」とも言われる。
4つの疾患感受性遺伝子を同定
NAFLDの発症・進展には、種々の因子が関与しており、遺伝的な素因にも焦点を当てた研究が進められてきた。しかし、そのメカニズムの全容は明らかにはなっておらず、これまで得られた知見の臨床応用も十分ではなかった。
今回、同研究グループは、肝生検によって診断した902人の日本人NAFLD患者（476人のNASH患者、58人のNASH由来肝細胞がん患者を含む）のゲノムDNAを収集。
7,672人の対照検体との間で、ゲノム上に分布する約10万個の一塩基多型（SNP）の頻度を比較する全ゲノム関連解析（GWAS）を行った結果、「DYSF」、「GCKR」、「GATAD2A」、「PNPLA3」の4つのNAFLD感受性遺伝子の候補を同定することに成功した。「DYSF」は三好型筋ジストロフィーとの関連が報告されている遺伝子だったが、新たにNASH由来肝細胞がんの発症との関連も示されることになった。
「GCKR」は単純性脂肪肝に、「GATAD2A」はNASHに、「PNPLA3」はその両方に関連することが判明したという。
「NASH由来肝細胞がん」の発症リスク、最大15.9倍に
また、同研究で得られた遺伝因子を組み合わせたポリジェニックリスクスコアの手法を用いて5段階の発症リスク群に分類し、それぞれの群を最もリスクが低い群と比較した結果、NAFLDの発症リスクは最もリスクが高い群で5.0倍となり、NAFLDからNASHへの発症では、最もリスクが高い群で4.4倍、NASHからNASH由来肝細胞がんへの発症では、最もリスクが高い群で15.9倍となった。
今回得られた手法を用いて、病状進展のリスクが高い患者に重点的に治療・生活習慣改善の指導を行うことができれば、効率的な医療が可能になる。
同研究グループは、「世界で最大規模」の検体を用いた解析ではあるものの、患者の数は限られており、より信頼性の高い結果を得るためにより多くの検体を用いた再現性の検証が求められるとしている。また、引き続き、日本人の検体を収集し、解析を継続する予定だという。
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