肥満した脂肪細胞で細胞ストレスがインスリン抵抗性を惹起
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『食の欧米化』に伴い、肥満による糖尿病患者が近年飛躍的に増加していることは、国内における大きな社会問題になっている。
肥満では、インスリンの効果が上がらない『インスリン抵抗性』が生じることで血糖値が上昇し、この『インスリン抵抗性』によって糖尿病に限らず、メタボ(メタボリックシンドローム)の基盤病態にもなってしまう。
東北大学は2月22日、片桐秀樹氏(同大学大学院医学系研究科糖尿病代謝内科学分野教授)、石井直人氏(同大学大学院医学系研究科免疫学分野教授)、石垣泰氏(岩手医科大学教授)、親泊政一氏(徳島大学先端酵素学研究所教授)らが共同で、太ると血糖値が高くなるメカニズムでは、肥満した脂肪細胞の細胞(小胞体)ストレスとタンパク質「CHOP」が関与していることを発見し、そのメカニズムを解明したと発表した。
同研究成果は「Cell Reports」(電子版)に掲載されている。
太ると生じる「インスリン抵抗性」の仕組み
肥満状態の脂肪組織では、白血球の一種であるマクロファージが入り込んで炎症を起こすことが分かっている。
脂肪組織に存在しているマクロファージは、炎症を強める性質を持った「M1型」と炎症を抑える性質を持った「M2型」に大別されるが、正常に痩せた状態では、脂肪組織に存在するマクロファージのほとんどは「M2型」だ。
しかし、肥満になると脂肪組織で「M1型」のマクロファージが増加し、これによってインスリン抵抗性が誘導されると考えられていた。
肥満した脂肪細胞に増えるタンパク質「CHOP」
さらに今回共同研究グループでは、肥満した脂肪細胞でタンパク質「CHOP」が増えていることを発見。このCHOPは細胞内でタンパク質合成などが過剰な状況で起こる細胞ストレスの一種(=「小胞体ストレス」)が起こる時に劇的に増えるタンパク質で、肥満状態の脂肪細胞でも増えることが分かっている。
今回の研究からCHOP欠損マウスでは、肥満により脂肪組織のマクロファージの割合が増えるものの、比率としては「M2型」が多いままの状態でインスリン抵抗性や糖尿病になりにくいこと、痩せた状態の脂肪細胞はマクロファージを「M2型」に誘導する「Th2サイトカイン」を分泌するが、肥満した脂肪細胞ではTh2サイトカインの産生・分泌が減少し、一方のCHOPが欠損した脂肪細胞ではTh2サイトカインの産生減少が起こりにくいと分かったという。
また、培養脂肪細胞に小胞体ストレスをかけると、CHOPが増加して「Th2サイトカイン」の産生が激減することも確認され、肥満から糖尿病へとつながる機序や脂肪組織内のメカニズムが解明された。
糖尿病・メタボリックシンドローム・動脈硬化への治療標的として期待
同共同研究グループでは、これまでにも血管細胞におけるCHOPの増加が動脈硬化につながること、膵β細胞での小胞体ストレスがインスリン分泌を減少させることなどを見出していた。
これらをまとめると、肥満状態では各臓器の細胞で小胞体ストレスがかかることによるCHOPの増加が誘発され、インスリン抵抗性とインスリン分泌低下から糖尿病発症につながり、さらにはメタボリックシンドロームと血管障害の両面から動脈硬化につながることも考えられるという。
今回の研究で判明した分子機序は、糖尿病・メタボリックシンドローム・動脈硬化に対する統合的な治療標的として、今後の研究に期待が寄せられる。
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