FSHDの原因遺伝子『DUX4』、酸化ストレスによって発現増加
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京都大学iPS細胞研究所（CiRA）は8月27日、本田充氏（CiRA臨床応用研究部門、東京大学大学院理学系研究科より学外研究）、および櫻井英俊氏（同准教授）らの研究グループによって、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSHD）患者由来iPS細胞から作製した骨格筋細胞を用いて、酸化ストレスがFSHDの原因遺伝子『DUX4』の発現を増加させていることを明らかにしたと発表した。
同研究成果は「Human Molecular Genetics」に掲載されている。
進行的に筋肉の変性や筋力低下をもたらす「FSHD」
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSHD）は、進行的に筋肉の変性・それに伴う筋力低下をもたらす遺伝性の疾患。
「FSHD」には、「FSHD1」・「FSHD2」の2種類のタイプがある。
「FSHD1」は、第4番染色体のテロメア（4q35）のゲノム配列（D4Z4）の反復の短縮（10復以下）を、「FSHD2」はFSHD1以外の複合因子をそれぞれ起因としている。
健常の配列（D4Z4反復）では、DNAが高度にメチル化される一方で、FSHDでは、ゲノム異常によって「DNA低メチル化を伴うクロマチン構造の変化」が起こり、『DUX4』の転写が活性化される。
細胞外の要因での『DUX4』の発現促進について研究
これまでの臨床研究や遺伝学研究から、FSHDの原因は、この『DUX4』の発現であると考えられている。
しかし、細胞内のクロマチン構造の変化だけでなく、細胞外の要因によっても『DUX4』の発現が促進されるのかは不明だった。
今回、同研究グループは、疾患特異的iPS細胞からFSHDの骨格筋細胞を作製し、FSHDの骨格筋細胞では『DUX4』の発現量が多いと確認。
また、過運動、筋損傷や炎症などがもたらす酸化ストレスが『DUX4』を増加させていることを発見した。ゲノム編集では、酸化ストレス状況下において『DUX4』の増加を抑制することも成功。
酸化ストレスが『DUX4』を増加させる過程では、DNA損傷応答シグナルが介在していたという。
FSHD疾患に対する創薬開発などに有用
同研究グループによると、今回の研究結果は、酸化ストレスが、FSHDの進行を促進させる「外的リスクファクター」のひとつであることを示唆するもの。
また、今回の研究で用いた、疾患特異的iPS細胞を用いたFSHDモデルは今後、さらなるFSHD疾患に対する創薬開発などの研究においても有用だとしている。
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