心不全関与の新規ミトコンドリアタンパク質の機能解析
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心臓のポンプ機能が低下して起こる心不全。その原因は、心臓の一拍一拍における拍動や収縮に必要なエネルギーが不足していることだ。エネルギーは心臓の「ミトコンドリア(細胞小器官)」で産生されることが分かっている。
この「ミトコンドリア」はエネルギー産生を担う一方で、酸化ストレス・細胞死などを制御する役割もあり、その『質的異常』・『量的異常』が注目されている。
京都府立医科大学では3月9日、有吉真氏(同大学大学院医学研究科循環器内科学助教)、的場聖明氏(同教授)らの研究グループが、心不全の病態に関わる機能未知だった新規ミトコンドリアタンパク質が 『D-アミノ酸』の代謝に関わる酵素だったことを突き止めたと発表した。
同研究論文は、3月7日付けの科学雑誌「Scientific Reports」(電子速報版)に掲載されている。
心不全に関わる新規ミトコンドリアの研究
心不全はあらゆる心疾患から引き起こされており、現代では薬物治療・カテーテル治療・外科手術などの複数の医療が進歩しているものの、予後は依然不良なため、新しい治療法開発が課題になっている。
今回同研究グループでは、機能未知だった新規ミトコンドリアタンパク質に注目し、心不全モデルマウスを用いてその機能解析を行っている。ミトコンドリアタンパク質の網羅的解析では、心不全時において発現減少が見られる新規タンパク質「9030617O03Rik」の細胞内の局在を検討。
その結果、このタンパク質「9030617O03Rik」は、心筋細胞内のミトコンドリアに局在していることが確認され、ミトコンドリア内で内膜に接するように配列していることが同定されたとしている。その「アミノ酸配列」の比較検討では、「Thermovirga lieniii(細菌の一種)」の酵素・アミノ酸ラセマーゼと相同性(そうどうせい、形態・遺伝子が共通祖先に由来する)であることが判明した。
哺乳類の生体内でD-グルタミン酸の存在を発見
さらに、「9030617O03Rik」ノックアウトマウスによる実験では、心臓の遊離型L-アミノ酸、遊離型D-アミノ酸をそれぞれ分析した結果、『D-グルタミン酸』を有意に蓄積していることも判明。哺乳類の組織内でこのような遊離型の『D-グルタミン酸』の存在が確認されたという。
「9030617O03Rik」が『D-グルタミン酸』の代謝に関わる可能性が示唆されたことから、同研究グループではさらに酵素学的に検討。その結果、「9030617O03Rik」は『D-グルタミン酸』と『L-グルタミン酸』を仲介するアミノ酸ラセマーゼではなく、『D-グルタミン酸』からアミノ酸5-オキソ-D-プロリンを生成する「D-グルタミン酸シクラーゼ」だったと述べている。
心不全治療法の開発に期待
今回の研究成果では、哺乳類の「D-グルタミン酸シクラーゼ」を世界で初めて同定した。今後は、『D-グルタミン酸』の代謝制御を研究することでの心不全患者への早期介入、現在の治療法では治療効果が期待できない重症心不全へのミトコンドリアタンパク標的薬の開発など、新治療にも繋がることが期待される。
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