ベーチェット病の発症メカニズム解明、新たな疾患感受性遺伝子も発見
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ベーチェット病は原因不明の全身性炎症性疾患で、厚生労働省の特定疾患(難病)に指定されている。
横浜市立大学では2月7日、竹内正樹氏(同大学学術院医学群眼科学博士)と水木信久氏(主任教授)、目黒明氏(特任講師)らとアメリカ国立衛生研究所、トルコ・イスタンブール大学などの共同研究グループが、ベーチェット病を対象としたマイクロアレイ「Immunochip」による過去最大規模の遺伝子解析研究を行い、同疾患の発症メカニズムの詳細な解明と遺伝要因(疾患感受性遺伝子)の発見したことを発表した。
同研究成果は、遺伝学に関する国際雑誌「Nature Genetics」に掲載されている。
難病・ベーチェット病の発症メカニズムの解明を追求
難病・ベーチェット病は目や口腔内の粘膜などを中心に全身に炎症が見られる疾患で、眼症状では長期間にわたって急な発作(再発と寛解)を繰り返す。重症化すると、ぶどう膜などが損傷する眼病変を招いて失明に至るケースもある。
発症要因では遺伝面と環境面のどちらも関与しているとされ、最も強い遺伝要因はヒト白血球抗原(HLA)が「HLA-B51」のタイプだと発症確率が高まるとされている。
ただし、「HLA-B51」を保有していても発症するとは限らず、発症メカニズムの詳細や環境要因などを解明することが課題だった。
マイクロアレイ「Immunochip」を用いた大規模な遺伝子解析研究
ヒトの遺伝情報には0.1%程度の多型性があり、その1つである一塩基多型(SNP)と疾患との関連についてはこれまで多くの研究が行われてきた。
特に、マイクロアレイを用いたゲノム全体を網羅するSNP解析である『GWAS』が2000年代後半からは可能になったことで、2010年には水木氏らのグループが行った『GWAS』によって、ベーチェット病における新規の疾患感受性遺伝子として「IL10」および「IL23R-IL12RB2」の2遺伝子領域が初めて報告された。
また、ベーチェット病以外の様々な疾患を対象にした『GWAS』の結果も含めて、免疫に関連する遺伝子領域を特異的かつ高密度に解析することができるマイクロアレイ「Immunochip」(イルミナ社)が開発されたことで、これまでに複数の免疫関連疾患において多くの新規の疾患感受性遺伝子が同定されている。
今回研究グループでは、このImmunochipを用いたベーチェット病の遺伝子解析を行うため、日本・アメリカ・トルコ・ポルトガル・イランの5か国で国際共同研究を遂行。同研究では、日本人・トルコ人・イラン人集団の患者計3,477例および健常者計3,342例を用いて過去最大規模の遺伝子解析を実行した。
同定された疾患感受性遺伝子の多くはクローン病やハンセン病と共通
その結果、ベーチェット病の新規の疾患感受性遺伝子として「IL1A-IL1B」、「RIPK2」、「ADO-EGR2」、「LACC1」、「IRF8」、「CEBPB-PTPN1」の6つの領域を同定。それらの遺伝子機能の解析を行ったところ、「IL1A-IL1B」のSNPのリスクアリルを2個保有する人では「IL-1β」が増加し、「IL-1α」が低下していることが分かった。
このことから、「IL-1α」の皮膚バリア機能の低下によって、侵入した病原体への「IL-1β」を介した過剰な免疫反応がベーチェット病の発症メカニズムに関与することが示唆された。
また、今回同研究グループが同定した新規の疾患感受性遺伝子の多くは、炎症性腸疾患であるクローン病や、感染症のハンセン病と共通することも判明。同研究グループでは、ベーチェット病の新規の疾患感受性遺伝子の同定や発症メカニズムの解明とともに、今後は個人の遺伝情報に基づく効果的で副作用の少ない新たな治療薬の開発が期待されるとしている。
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